在本病的遺傳上還常見下列現(xiàn)象：在某些顯性遺傳家系中，存在有本身不表現(xiàn)疾病卻能傳病給子代的致病基因攜帶者，這些致病基因攜帶者的產生與雜合子不全外顯率有關，多見于女性。另外，在顯性遺傳家系中，雖然多數(shù)患者腎、耳、眼病變并存，但卻有少數(shù)患者僅有腎炎或耳聾，造成疾病表現(xiàn)不一致，這種疾病表現(xiàn)的多樣性與致病基因表現(xiàn)度不同相關。僅表現(xiàn)為腎炎或耳聾患者的子代又可能因致病基因表現(xiàn)度改變，重新使腎、耳、眼病變一并呈現(xiàn)。后，少數(shù)患者疾病非遺傳而來，系由基因突變引起，文獻記載，在本病中這類患者占全部患者的15%～18%。
家族性出血性腎炎在不同的家系之中有著不同的差別，這樣很容易造成醫(yī)生的誤診和漏診，所有患者朋友們在描述家族病情的時候一定要詳細認真。
家族性出血性腎炎的發(fā)病機制
遺傳性腎炎是一基底膜病，而膠原Ⅳ是構成基底膜的主要成分，因此在討論本病發(fā)病機制前，先簡要復習一下現(xiàn)代對膠原Ⅳ結構的認識。
膠原Ⅳ分子由3條α(Ⅳ)肽鏈組成，為三股螺旋結構。除中央螺旋區(qū)外，其氨基端為TS區(qū)，羧基端為終端膨大的非膠原NC1區(qū)。四個膠原Ⅳ分子的氨基端相連，兩個膠原Ⅳ分子的羧基端相接，如此構成網狀，形成基膜的支架。
構成膠原Ⅳ分子的α鏈亞單位原已知5種，即α1(Ⅳ)至α5(Ⅳ)，近年又發(fā)現(xiàn)第6種α6(Ⅳ)。其中α1(Ⅳ)、α3(Ⅳ)及α5(Ⅳ)的氨基酸序列相似，而α2(Ⅳ)、α4(Ⅳ)及α6(Ⅳ)的氨基酸序列相似，可分成兩類。由α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)構成經典的膠原Ⅳ分子，而由α3(Ⅳ)至α6(Ⅳ)構成膠原Ⅳ分子的同種型(isoforms)。已知α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)肽鏈廣泛分布于各種基底膜中，而α3(Ⅳ)、α4(Ⅳ)及α5(Ⅳ)肽鏈僅呈有限的組織分布，主要分布于GBM、前晶狀體膜及視網膜(內耳基底膜因檢查困難而尚未研究)，即本病的主要病變部位。α6(Ⅳ)肽鏈的組織分布尚未完全了解，初步資料顯示它也為有限分布，所以可以推論本病基底膜中變異的膠原Ⅳα鏈應在α3(Ⅳ)至α6(Ⅳ)中。
前文已敘，本病中COL4A3至COL4A6的基因突變均已獲證實。此中對COL4A5的突變形式研究詳，已報道有點突變、并接突變、缺失、以及插入、重復與缺失復合存在，或重復與倒位復合存在的復雜基因重排等。曾經有人推論基因突變導致酶病，酶的異常使膠原Ⅳ分子合成障礙或分解增速而導致基底膜病，但至今未獲酶病證據(jù)，此假說無法成立。現(xiàn)在認為，基因疾病可直接導致膠原Ⅳ異常，因為發(fā)生了突變的DNA可在轉錄、翻譯、翻譯后對肽鏈修飾和肽鏈組成膠原Ⅳ的各個環(huán)節(jié)上發(fā)揮致病作用。本病發(fā)病機制可能有如下幾點：
1.分子生物學
?、粜湍z原是基底膜的主要膠原組分。單個Ⅳ型膠原蛋白鏈進入細胞后形成三螺旋分子，然后分泌出細胞，進入胞外基質。在哺乳動物基底膜，至少包含5種遺傳學上不同的Ⅳ型膠原分子。與其他的膠原蛋白相同，前膠原蛋白Ⅳ鏈由一個主要的膠原區(qū)和一個羧基末端的非膠原區(qū)組成。膠原區(qū)含有甘氨酸-X-Y的三聯(lián)體重復序列，X和Y代表各種其他氨基酸。Ⅳ型膠原分子三螺旋的形成是從在相關鏈的羧基末端非膠原區(qū)形成二硫鍵開始的。將這些鏈折疊成三螺旋結構并向氨基末端進行，這個過程類似于拉上拉鏈。Ⅳ型膠原與間質膠原蛋白在兩方面有重要的不同，這些特性影響了它所能形成的大分子結構。首先，間質膠原蛋白從細胞內分泌后失去了其羧基末端的非膠原區(qū)，而Ⅳ型膠原蛋白三螺旋仍保留其羧基末端區(qū)。其次，Ⅳ型膠原蛋白鏈間隔有大量甘氨酸-X-Y重復序列，這樣就增加了三螺旋的彈性。Ⅳ型膠原三螺旋通過分子間不同類型的連接方式形成網狀結構：
(1)末端對末端連接，即2個Ⅳ型膠原三螺旋的羧基末端相連接。
(2)4個三螺旋在其氨基末端產生共價作用。
(3)側連接，即一條三螺旋的羧基末端連接在另一條三螺旋的膠原區(qū)上。這些相互作用形成了有彈性的、非原纖維的、多邊的支架。已經克隆出6個編碼Ⅳ型膠原的基因，分別編碼α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)，其鏈的COL4A1及COL4A2的基因位于13號染色體上;編碼α3(Ⅳ)及α4(Ⅳ)鏈的基因COL4A3及COL4A4位于2號染色體上;編碼α5(Ⅳ)和α6(Ⅳ)鏈的基因COL4A5和COL4A6位于X染色體的長臂上;COL4A1和COL4A2、COL4A3和COL4A4、COL4A5和COL4A6分別頭對頭排列，共用一個雙向的啟動子。這些基因有相似之處，每個基因都有約50個外顯子，由基因3′端的幾個外顯子連接于編碼的羧基末端區(qū)。編碼羧基末端序列的不同導致了抗原特異性、分子大小和電荷的異質性等特點。
