半乳糖血癥

　　先天性的以血液中半乳糖濃度升高為特征的糖代謝異常，這是由半乳糖逐步轉(zhuǎn)化成葡萄糖過程中基因缺陷所致。

　　半乳糖轉(zhuǎn)化成葡萄糖的過程見圖269-1。臨床表現(xiàn)根據(jù)酶缺陷的部位而不同。

　　半乳糖激酶缺乏

　　常染色體顯性遺傳。發(fā)病率1/40000。半乳糖激酶的基因在第17對(duì)染色體的長(zhǎng)臂(17q21-q25)。在這種疾病中，半乳糖累積并通過旁路途徑還原成半乳糖醇，導(dǎo)致晶狀體纖維滲透性損害。隨著攝入半乳糖或含半乳糖的碳水化合物，最常見的是攝入乳糖，早期就發(fā)展成白內(nèi)障。肝臟和腎臟的損害以及神經(jīng)系統(tǒng)的異常不會(huì)出現(xiàn)。

　　任何有白內(nèi)障的兒童都應(yīng)考慮這一診斷。患者攝入含乳糖飲食后尿中出現(xiàn)葡萄糖還原產(chǎn)物，應(yīng)迅速進(jìn)一步診斷性地檢查血液或尿中是否存在半乳糖，以及半乳糖激酶的缺失和紅細(xì)胞中是否出現(xiàn)半乳糖1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶。治療用去除半乳糖的飲食。

　　經(jīng)典半乳糖血癥

　　常染色體隱性遺傳。其發(fā)病率為活產(chǎn)嬰兒的1/62000，基因攜帶者為1/125。尿苷轉(zhuǎn)移酶基因位于染色體9p13，它有很多異構(gòu)體。白人患者中約70%的尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏是由于一種常見的錯(cuò)義突變，Q188R。嚴(yán)重的代謝異常是由于1-磷酸半乳糖(來源于飲食中的半乳糖)堆積所致，它影響許多正常的代謝過程，引起肝細(xì)胞和腎小管損傷。

　　典型半乳糖血癥的嬰兒出生時(shí)正常，但經(jīng)母乳或含乳糖的配方奶喂養(yǎng)幾日或幾周后出現(xiàn)厭食和黃疸。常常有嘔吐，生長(zhǎng)停滯，肝臟腫大，敗血癥，并能迅速致死。蛋白尿，氨基酸尿以及腎臟范科尼(Fanconi)綜合征可引起水腫和腹水。沒有理想的治療方法?；純撼掷m(xù)存在體格發(fā)育遲緩和智能落后，許多還有白內(nèi)障和佝僂病。大多數(shù)女性患者卵巢發(fā)育不良。

　　廣泛地進(jìn)行新生兒篩查，紅細(xì)胞中半乳糖1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶降低和1-磷酸半乳糖升高可作出早期診斷。根據(jù)尿中存在非葡萄糖還原物質(zhì)(半乳糖和1-磷酸半乳糖)可考慮半乳糖血癥的診斷，并通過組織和細(xì)胞(如紅細(xì)胞和肝臟)中尿苷轉(zhuǎn)移酶的缺乏加以確診。

　　治療包括從飲食中去除所有的半乳糖來源，最重要的是乳糖，它存在于所有的奶制品中和許多食物甜味劑中。雖然去除半乳糖的飲食?？深A(yù)防急性中毒，但是長(zhǎng)期的并發(fā)癥(如生長(zhǎng)不良，語言和神經(jīng)異常，智能落后)仍常見。許多患者需要補(bǔ)充鈣和維生素。

　　尿苷二磷酸半乳糖4-表異構(gòu)酶缺乏

　　這種缺乏(由于位于染色體1p36-p35表異構(gòu)酶基因異常)有兩種表現(xiàn)型：一種良性型和一種類似轉(zhuǎn)移酶缺乏型。兩型都是常染色體隱性遺傳。在日本，良性型的發(fā)病率是1/23000。更嚴(yán)重的類型還沒有可靠的數(shù)據(jù)。

　　良性型的表現(xiàn)似乎只局限于紅細(xì)胞和白細(xì)胞，沒有明顯的臨床表現(xiàn)。另一型是由于經(jīng)焦磷酸酶作用由尿苷二磷酸半乳糖轉(zhuǎn)化到1-磷酸半乳糖的堆積。這一型在臨床上與經(jīng)典半乳糖血癥鑒別困難。雖然患者對(duì)限制乳糖的飲食反應(yīng)良好，但攝入一些半乳糖對(duì)保證許多代謝過程中尿苷二磷酸的供給也是至關(guān)重要的。

　　糖原貯積癥(糖原酶)

　　一組遺傳性疾病，其起因是參與糖原合成或分解的多種酶中有一種或幾種缺乏，以異常量或異常類型的糖原在組織中沉積為特征。

　　糖原貯積癥(GSD)主要影響肝臟(GSDⅠ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅵ)或肌肉(GSDⅤ，Ⅶ---表269-4)。除了GSDⅥ為性連鎖遺傳外，其余類型的均為染色體隱性遺傳。GSD的發(fā)病率約為1/25000，但這可能估計(jì)過低，因?yàn)槟承╊愋偷奶窃A積癥僅引起極輕的代謝紊亂而未被診斷。

　　癥狀和體征是由于糖原或其他中間代謝產(chǎn)物堆積，或者由于缺乏糖原分解的終產(chǎn)物，特別是葡萄糖而引起的。臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重度以及發(fā)病年齡隨受累酶系統(tǒng)在特異器官中的表達(dá)而不同(表269-4)。GSDⅡ影響所有的器官并伴有廣泛的神經(jīng)肌肉受累，包括心肌(參見第184節(jié)肌病)。

　　糖原和某些中間產(chǎn)物沉積在組織中可以通過無創(chuàng)性的MRI檢出。對(duì)受累組織的活檢可顯示特異酶的缺乏從而明確診斷。

　　治療以肝臟受損為主的GSD，可少量多次地喂以碳水化合物以直接預(yù)防低血糖和乳酸酸中毒。生的玉米淀粉能使血糖穩(wěn)定并減少乳酸血癥，高尿酸血癥，高脂血癥，并可以達(dá)到追趕性生長(zhǎng)。還可以選擇持續(xù)在前一天的晚上鼻飼提供葡萄糖。GSDⅣ可以經(jīng)肝臟移植治療。別嘌呤醇可用于預(yù)防痛風(fēng)和腎尿酸性結(jié)石。

　　治療以肌肉受損為主的GSD，限制無氧(局部缺血)鍛煉。高蛋白飲食對(duì)某些患者有幫助。

　　果糖代謝缺陷

　　遺傳性果糖不耐受

　　常染色體隱性遺傳。在最早報(bào)道這種疾病的瑞士，發(fā)病率是1/20000。攝入極少量的果糖或蔗糖(水解產(chǎn)生葡萄糖和果糖)引起低血糖癥，出汗，震顫，頭暈，惡心，嘔吐，腹部疼痛，并且可能驚厥，昏迷。長(zhǎng)期攝入果糖可以引起近側(cè)腎小管酸中毒并伴隨尿中磷酸和葡萄糖丟失，肝硬化以及神經(jīng)退化。

　　嬰兒期，果糖攝入后不久有癥狀發(fā)生可提示診斷。通過肝臟活檢，顯示有酶的缺乏，以及經(jīng)靜脈注射果糖250mg/kg，5~40分鐘后血糖下降可以確診。當(dāng)證實(shí)有血糖下降時(shí)應(yīng)立刻靜脈注射葡萄糖。通過直接的DNA分析可以診斷和確認(rèn)基因突變的雜合子攜帶者。

　　治療是去除飲食中的果糖(主要在甜水果中)，蔗糖，山梨醇。避免含糖的糖果和水果可以不發(fā)生齲齒。果糖引起的低血糖癥用葡萄糖治療。

　　必需果糖尿癥

　　一種果糖激酶基因缺陷引起的良性，無癥狀性果糖隨尿排出。

　　常染色體隱性遺傳。發(fā)病率大約1/130000。由于對(duì)攝入果糖利用異常，產(chǎn)生血和尿中果糖水平異常，這可能導(dǎo)致誤診為糖尿病(果糖使硫酸銅減少，但不與葡萄糖氧化酶起反應(yīng))。不需要治療。

　　果糖-1，6-二磷酸酶缺乏

　　常染色體隱性遺傳。發(fā)病率不清楚。這種異常導(dǎo)致饑餓性低血糖，饑餓性酮癥和酸中毒，對(duì)新生兒可能是致命的。發(fā)熱性疾病可觸發(fā)這一系列的變化。酶的阻斷導(dǎo)致糖原異生前體的堆積---某些氨基酸，乳酸和酮酸。如果低血糖嚴(yán)重，口服葡萄糖或靜脈注射葡萄糖可緩解癥狀。隨著年齡的增長(zhǎng)對(duì)饑餓的耐受性提高。

　　戊糖尿癥

　　一種良性的L-木酮糖還原酶缺乏，以尿中排泄L-木酮糖為特征。

　　常染色體隱性遺傳。這種疾病幾乎只發(fā)生于德系猶太人(發(fā)病率1/2500)。尿中的L-木酮糖導(dǎo)致誤診為糖尿病。不需要治療。

　　丙酮酸代謝缺陷

　　丙酮酸參與碳水化合物，脂肪，氨基酸的代謝。丙酮酸和乳酸水平提高可能由以下情況引起，糖原貯積癥，果糖代謝異常(見上文)，線粒體病以及其他嚴(yán)重的基因異常和以下要討論的異常情況。

　　丙酮酸脫氫酶復(fù)合體缺乏

　　報(bào)道有常染色體隱性和X連鎖遺傳型。酶復(fù)合體有不同的亞單位，多種基因的缺陷可引起缺乏。臨床表現(xiàn)包括乳酸血癥，共濟(jì)失調(diào)，神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，腦皮質(zhì)，腦干以及基底神經(jīng)節(jié)的囊性損害。證實(shí)皮膚成纖維細(xì)胞中酶活性缺乏可明確診斷。沒有有效的治療方法，但可以試用低碳水化合物或生酮飲食，以及飲食中補(bǔ)充硫胺素。

　　丙酮酸碳酸苷酶缺乏

　　丙酮酸碳酸苷酶缺乏是常染色體隱性遺傳。發(fā)病率在1/250000以下，但在美國某些人群中可能高一些。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)發(fā)育遲緩?fù)ǔＪ侵饕呐R床發(fā)現(xiàn)。其他的生化異常包括高氨血癥，酮癥酸中毒，血漿溶細(xì)胞裂解素，瓜氨酸，丙氨酸，脯氨酸水平升高，α-酮戊二酸排泄增加。證實(shí)皮膚成纖維細(xì)胞中酶活性缺乏可明確診斷。沒有有效的治療方法。