一、苯丙酮尿癥的發(fā)病原因

　　1.基因方面

　　本病是控制苯丙氨酸羥化酶的相關(guān)基因發(fā)生突變所致的常染色體隱性遺傳病，男女發(fā)病率接近1：1，患者雙親均為表型正常的雜合子。根據(jù)孟德爾遺傳定律，所生子女中正常兒和純合子患兒各占25%，雜合子占50%。苯丙氨酸羥化酶相關(guān)基因位于第12號(hào)染色體長(zhǎng)臂(12q22-24)，由13個(gè)外顯子組成，全長(zhǎng)約90Kb，同時(shí)其基因突變類型與種族、民族、臨床特點(diǎn)均由一定的關(guān)系。

　　2.代謝原因

　　因?yàn)楸奖彼崾菣C(jī)體的必需氨基酸之一。在正常條件下，若體內(nèi)過量則羥化成酪氨酸而排除，該反應(yīng)需要苯丙氨酸羥化酶參與。若因?yàn)榛蛲蛔兌垢拿富钚詼p低或無活性，則苯丙氨酸代謝受阻堆積在血中，并主要經(jīng)尿以原型排出;部分苯丙氨酸經(jīng)轉(zhuǎn)氨基作用轉(zhuǎn)變?yōu)楸奖?，后者進(jìn)一步代謝為苯乙酸，苯乳酸和正羥苯乙酸，這些都從尿中排出，所以尿液中特殊難聞的鼠味和霉臭味。

　　二、苯丙酮尿癥的發(fā)病機(jī)制

　　苯丙氨酸(phenylalamine，PA)是一種人體必需氨基酸，它參與構(gòu)成各種蛋白質(zhì)成分，但在人體內(nèi)不能合成，正常情況下，攝入的PA中約有50%左右用于合成各種成分的蛋白質(zhì)，其余部分在苯丙氨酸羥化酶的作用下變?yōu)槔野彼?，再?jīng)其他酶的作用轉(zhuǎn)化為多巴，多巴胺，腎上腺素，去甲腎上腺素及黑色素等，苯丙氨酸羥化酶是復(fù)合酶系統(tǒng)，除羥化酶本身外，還包括二氫蝶呤還原酶及輔酶四氫生物蝶呤，任何一種酶缺陷均可引起血苯丙氨酸增高。

　　1.根據(jù)生化缺陷的不同可分為：

　　(1)典型PKU：先天性苯丙氨酸羥化酶缺陷。

　　(2)持續(xù)性高苯丙氨酸血癥：見于苯丙氨酸羥化酶異構(gòu)酶缺陷或典型苯丙酮尿癥雜合子，血苯丙氨酸增高。

　　(3)一過性輕度高苯丙氨酸血癥：多見于早產(chǎn)兒，是苯丙氨酸羥化酶成熟延遲所致。

　　(4)苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏：雖然血苯丙氨酸含量增加，但尿中苯丙酮酸及羥苯乙酸可不增高，給予負(fù)荷量的苯丙氨酸口服后血酪氨酸也不增加。

　　(5)二氫蝶呤還原酶缺乏：酶活性完全或部分缺乏，除影響腦發(fā)育外可使基底節(jié)鈣化。

　　(6)二氫蝶呤合成缺陷：缺乏甲醇氨脫水酶或其他多種酶。

　　2.分子生物學(xué)研究正常人PAH蛋白有折疊，并有鐵結(jié)合位點(diǎn)。

　　鐵結(jié)合位點(diǎn)結(jié)構(gòu)的保持與位于與活性位點(diǎn)相關(guān)的3D結(jié)構(gòu)中的第349位的絲氨酸有關(guān)，這個(gè)位點(diǎn)的絲氨酸與PAH結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性聚合和PAH的催化性質(zhì)也具重要性，F(xiàn)usetti等測(cè)定了人PAH(殘基118～452)的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)此酶與組成催化和四聚體化區(qū)的每個(gè)單聚體以四聚體結(jié)晶出現(xiàn)，在四聚體化區(qū)的特性是存在與其他單聚體相互作用的交換臂，因而形成一反平行的盤旋卷，而且明顯的不對(duì)稱，這是由于在導(dǎo)致盤旋卷螺旋的螯合區(qū)有兩個(gè)交替構(gòu)形所引起，最常見的PAH突變中的某些突變即發(fā)生于催化區(qū)和四聚體區(qū)的交界處。

　　3.腦部病理改變

　　表現(xiàn)為非特異性變化，通常以白質(zhì)改變?yōu)槊黠@，大致可有下列數(shù)種情況。

　　(1)腦成熟障礙，胎兒在妊娠后期即開始有腦發(fā)育異常，腦的白質(zhì)，灰質(zhì)分層不清楚，白質(zhì)中有異位灰質(zhì)出現(xiàn)。

　　(2)髓鞘生成障礙，以視束，皮質(zhì)脊髓束，皮質(zhì)-腦橋-小腦束纖維的髓鞘形成不全為最明顯。

　　(3)灰質(zhì)和白質(zhì)囊樣變性;此外，還有腦的黑質(zhì)，藍(lán)斑部的色素消失，腦重量減輕等變化。