高致病性禽流感病毒感染是由什么原因引起的?

　　(一)發(fā)病原因

　　1878年禽流感首次發(fā)生于意大利，當(dāng)時(shí)稱之為雞瘟，1900年首次發(fā)現(xiàn)其病原體，認(rèn)為是一種濾過(guò)性病毒，稱為真性雞瘟病毒，直到1955年才經(jīng)血清學(xué)證實(shí)為禽流感病毒(avian influenza virus)。

　　1.禽流感病毒的形狀及基因組

　　禽流感病毒屬正黏病毒科甲(A)型流感病毒屬，常見(jiàn)形狀為球形，直徑80～120nm，平均為100nm，有包膜，新分離的或傳代不多的病毒多為絲狀體，長(zhǎng)短不一，長(zhǎng)可達(dá)4000nm，病毒基因組為分節(jié)段單股負(fù)鏈RNA。

　　2.禽流感病毒的分型及毒力

　　禽流感病毒依據(jù)其外膜血凝素(HA)和神經(jīng)氨酸酶(NA)蛋白抗原性的不同而有許多亞型，目前已從禽類鑒定出15個(gè) HA亞型(H1～H15)，9個(gè)NA亞型(N1～N9)，特別是H5和H7亞型，對(duì)禽類具有高度的致病力，并可引起禽類重癥流感的暴發(fā)流行，其次為H9和 H4亞型，由于人流感的每次大流行均與H1～H3和N1，N2相關(guān)，一直認(rèn)為禽流感病毒對(duì)人類并無(wú)致病性，歷史上多次暴發(fā)的禽流感，包括最為嚴(yán)重的 1983年美國(guó)和1995年墨西哥的兩次大暴發(fā)，均未見(jiàn)有關(guān)禽流感病毒感染人類的報(bào)道，因?yàn)閷?duì)于特定生物，病毒需要特定基因來(lái)制造表面蛋白質(zhì)，以便與生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合成功，才能導(dǎo)致感染，不同病毒分別感染不同的生物，越過(guò)物種界限并不容易，但是，在人與動(dòng)物接觸頻繁的情況下，可能會(huì)有一些毒株發(fā)生變異，變得能感染人類，在1997年5月香港1例死于不明原因的多臟器功能衰竭的3歲男童體內(nèi)分離出1株甲型流感病毒，并于同年8月經(jīng)荷蘭國(guó)家流感中心以及美國(guó)疾病預(yù)防和控制中心(CDC)先后鑒定為H5N1禽流感病毒，這是世界上首次證實(shí)甲型禽流感病毒H5N1感染人類，之后相繼有H9N2(1999年香港)和H7N7(2003年荷蘭)亞型感染人類的報(bào)道，2003年12月和2004年底東南亞地區(qū)相繼爆發(fā)禽流感在禽類中流行，據(jù)報(bào)告泰國(guó)及越南還出現(xiàn)了高致病性禽流感病毒傳染給人的病例，亞洲已有44人感染H5N1禽流感病毒，32人死亡，并從越南患者獲得病毒抗原表面基因片段證實(shí)與H5N1亞型相同，提示H5N1亞型感染者病情重，病死率高。

　　3.禽流感病毒的特異性和變異性

　　禽流感病毒血清亞型多，傳染性強(qiáng)，分布廣，具有一定的宿主特異性，并且變異快，其外膜HA受體結(jié)合中心部位氨基酸的突變可能會(huì)改變其宿主特異性，與其他甲型流感病毒一樣，禽流感病毒的變異方式主要有兩種，即抗原性漂移(antigenic drift)和抗原性轉(zhuǎn)變(antigenic shift)，近來(lái)通過(guò)分析香港1997年分離的18株禽流感病毒H5N1以及1999年分離的H9N2，發(fā)現(xiàn)其中均不含有人類及豬等哺乳動(dòng)物的基因片斷，說(shuō)明其未進(jìn)行基因重組，即禽流感病毒能直接傳給人類，若感染了人類的禽流感病毒和人流感病毒在人體細(xì)胞中發(fā)生重組，獲得人體基因片斷并具備對(duì)人類細(xì)胞的親嗜性，那此種病毒將可能引起全球流感大流行。

　　4.禽流感病毒的穩(wěn)定性

　　禽流感病毒對(duì)乙醚，氯仿，丙酮等有機(jī)溶劑均敏感，常用消毒劑如氧化劑，稀酸，月桂硫酸鈉，鹵素化合物(如漂白粉和碘劑)等也容易將其滅活，禽流感病毒對(duì)熱比較敏感，56℃加熱30 min，60℃加熱10 min，65～70℃加熱數(shù)分鐘或煮沸(100℃)2min可使該病毒滅活，陽(yáng)光直射40～48h或用紫外線直接照射，可迅速破壞其傳染性，在自然條件下，存在于口腔，鼻腔和糞便的病毒由于受到有機(jī)物的保護(hù)具有極大的抵抗力，如病毒在糞便中可存活1周，在水中可存活1個(gè)月，在pH<4.1的條件下也具有存活能力，病毒對(duì)低溫抵抗力較強(qiáng)，于-20℃或真空干燥下可長(zhǎng)期存活，在有甘油保護(hù)的情況下可保持活力1年以上。

　　(二)發(fā)病機(jī)制

　　對(duì)1997年香港6例死亡病例中的2例和2003年荷蘭1例死亡獸醫(yī)進(jìn)行解剖后發(fā)現(xiàn)，肺臟充血和水腫，切面暗紅色，堅(jiān)硬，呈囊性，灶性和出血性實(shí)變，有嚴(yán)重的彌漫性損害，并伴有間隔纖維化，與病毒性肺炎伴高壓通氣后遺癥類似，3例患者肺組織用免疫組化方法均未找到流感病毒抗原，也未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎，另外荷蘭患者的肺組織可見(jiàn)上皮細(xì)胞再生，非典型肺上皮細(xì)胞和纖毛上皮細(xì)胞零星分布在肺泡間隔和支氣管壁，這些非典型細(xì)胞形狀大，有大細(xì)胞核，粗糙的染色質(zhì)和明顯的核仁，香港的2例死亡患者病理學(xué)檢查還顯示，血液和淋巴組織系統(tǒng)以反應(yīng)性噬血細(xì)胞綜合征為主要特征，大量鐵顆粒在組織細(xì)胞中沉積，體內(nèi)多處淋巴結(jié)可見(jiàn)髓腔擴(kuò)大，灶性壞死伴噬紅細(xì)胞現(xiàn)象，脾有輕度的擴(kuò)大伴白髓萎縮，另外還有廣泛肝小葉中心壞死及急性腎小管壞死，血液中可溶性IL-2受體，IL-6，γ干擾素水平升高，推測(cè)病毒的靶細(xì)胞在呼吸道，病毒在呼吸道復(fù)制后，通過(guò)反應(yīng)性噬血細(xì)胞綜合征導(dǎo)致細(xì)胞因子水平的急劇升高，提示禽流感H5N1病毒感染的發(fā)病機(jī)制可能與人流感病毒H1～H3亞型感染不同，由于目前資料有限，發(fā)病機(jī)制有待于深入研究。