一、遺傳異常及發(fā)病機(jī)理

　　苯丙酮尿癥為單基因遺傳病，遺傳方式為常染色體隱性遺傳。男女發(fā)病率相等[1]。

　　苯丙氨酸為人體必需氨基酸，食入體內(nèi)的苯丙氨酸一部分用于蛋白質(zhì)合成，一部分在苯丙氨酸羥化酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?。此外，尚有少量苯丙氨酸?jīng)過(guò)次要的代謝途徑，經(jīng)苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的轉(zhuǎn)氨作用產(chǎn)生苯丙酮酸、苯乙酸等。PKU患兒由于苯丙氨酸羥化酶基因突變，使苯丙氨酸羥化酶的活性減低，甚至缺失，苯丙氨酸不能羥化為酪氨酸而蓄積在血液和組織內(nèi)，引起高苯丙氨酸血癥，從而引發(fā)一系列病理改變。由于苯丙氨酸的主要代謝途徑受阻，次要代謝途徑便增強(qiáng)，在轉(zhuǎn)氨酶的作用下，生成苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸等，這些代謝物蓄積在血液和腦脊液及組織中，并從尿中大量排出，產(chǎn)生有鼠尿氣味的苯丙酮尿[2,3]。

　　二、病理改變及臨床表現(xiàn)

　　智力低下、行為異常和癲癇是本病的主要臨床癥狀，但其發(fā)生機(jī)理尚未完全明了。Moller等[4]認(rèn)為高濃度的苯丙氨酸及其代謝物：(1)抑制氨基酸向腦組織轉(zhuǎn)移，使腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成減少，髓鞘形成障礙，還干擾骨基質(zhì)蛋白質(zhì)的合成。也抑制脂肪酸去飽和酶而影響腦苷脂代謝。(2)干擾腦的其他代謝途徑，使神經(jīng)介質(zhì)合成減少，如抑制色氨酸羥化酶和谷氨酸脫氫酶，使5-羥色胺和γ-氨基丁酸生成減少。多巴胺及黑色素的減少也可能與有關(guān)的酶受抑制有關(guān)。(3)直接影響維持正常腦功能的微環(huán)境系統(tǒng)以及血腦屏障功能等。這些都對(duì)腦的功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響，甚至發(fā)生不可逆的腦損傷。

　　苯丙酮尿癥患兒在出生4～9個(gè)月間出現(xiàn)智力發(fā)育遲緩。96%～99%未經(jīng)治療的患兒出現(xiàn)智力低下。約25%患兒在18個(gè)月以前就出現(xiàn)癲癇。2/3患兒有輕微神經(jīng)系統(tǒng)體征，如：多動(dòng)，肌張力增高，腱反射亢進(jìn)等，嚴(yán)重者可有腦癱。部分患兒身高低于同齡兒?？偟恼f(shuō)來(lái)，智力低下比運(yùn)動(dòng)障礙嚴(yán)重得多。約90%患兒出生后皮膚和毛發(fā)顏色逐漸變淺，虹膜色素減少。80%患兒身體有特殊的發(fā)霉樣或鼠尿樣氣味[5]。

　　苯丙酮尿癥患兒常見(jiàn)的小頭畸形，主要是髓鞘形成缺陷、腦白質(zhì)體積明顯減少所致。同時(shí)還可有腦皮質(zhì)分層不全，灰、白質(zhì)囊性變和萎縮，黑質(zhì)和藍(lán)斑色素消失等。本病患者黑色素減少的原因主要是異常代謝物阻抑了形成黑色素所需的酶。

　　根據(jù)臨床表現(xiàn)，苯丙酮尿癥分為3型[6,7]： (1)經(jīng)典型：95%患兒為此型。1歲時(shí)出現(xiàn)明顯智力低下，并常有癲癇發(fā)作，錐體束征陽(yáng)性，皮膚白皙，毛發(fā)淺黃，虹膜色淡，尿有鼠味，身高發(fā)育遲緩，孤獨(dú)內(nèi)向。(2)重癥型：1%～3%患兒于1歲時(shí)發(fā)生嚴(yán)重的腦損害，智力嚴(yán)重低下近于白癡，并出現(xiàn)腦癱。(3)一過(guò)性型：少部分患兒可表現(xiàn)為一過(guò)性高苯丙氨酸血癥，不造成明顯的神經(jīng)系統(tǒng)傷害，不需治療。

　　三、影像學(xué)表現(xiàn)

　　盡管本癥的病因明確，是由于苯丙氨酸及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，造成一系列神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼結(jié)構(gòu)的損害，氫質(zhì)子磁共振波譜分析(1H mRS)也發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)中苯丙氨酸及其代謝產(chǎn)物濃度升高[8]，但本癥腦內(nèi)和骨質(zhì)病變的作用機(jī)制仍不十分清楚。

　　1.顱腦病變：正常腦髓鞘形成有一定規(guī)律性，Staudt等[9]在1994年報(bào)道1組正常腦髓鞘發(fā)育不同年齡段的MRI表現(xiàn)。從信號(hào)強(qiáng)度、分布范圍和正常結(jié)構(gòu)外形等方面觀(guān)察小腦、橋腦、中腦、內(nèi)囊后肢和前肢、大腦和胼胝體的髓鞘發(fā)育過(guò)程。正常腦髓鞘于T1WI呈高信號(hào)，T2WI呈低信號(hào)。根據(jù)上述表現(xiàn)可測(cè)出腦髓鞘的發(fā)育階段，從而判斷腦髓鞘發(fā)育有無(wú)遲緩。(1)苯丙酮尿癥患兒最為常見(jiàn)的腦部病變?yōu)榘踪|(zhì)內(nèi)散在的孤立性斑片狀灶[10]。病變可大可小，范圍廣泛，腦室周?chē)踪|(zhì)及額、顳、頂、枕葉皮層下白質(zhì)均可累及，小腦半球、腦干也可有類(lèi)似病變。在CT和MR的T1圖像上表現(xiàn)為低密度或低信號(hào)灶，在T2圖像上為高信號(hào)。對(duì)于上述腦白質(zhì)病變的病理學(xué)基礎(chǔ)，國(guó)外學(xué)者有不同的見(jiàn)解。Bick等[11]認(rèn)為是脫髓鞘病變。Thompson等[12]則認(rèn)為既有脫髓鞘病變，也有髓鞘發(fā)育不良改變。而Cleary和Ullich等[13，14]在對(duì)比了苯丙酮尿癥患者的影像學(xué)和病理學(xué)資料后認(rèn)為腦白質(zhì)的病變主要有3種：髓鞘發(fā)育不良，白質(zhì)空泡樣變性以及血管性水腫。因?yàn)槲窗l(fā)現(xiàn)髓鞘降解產(chǎn)物過(guò)多，否定了有脫髓鞘改變。病變邊界不清者可能為髓鞘發(fā)育不良和血管性水腫所致，邊界清楚者為白質(zhì)空泡樣變性。由于病變區(qū)域與感知、認(rèn)識(shí)、判斷、記憶、情緒、語(yǔ)言等功能有關(guān)，因此這些部位的白質(zhì)病變直接影響到患兒智力的發(fā)育。(2) leuzzi等[15]觀(guān)察到MR的T2WI還可以顯示腦白質(zhì)內(nèi)彌漫性高信號(hào)病灶，病變沿胼胝體向前后延伸并以向雙側(cè)放射冠白質(zhì)對(duì)稱(chēng)性擴(kuò)展為特點(diǎn)，有時(shí)與腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良病難以鑒別。雙側(cè)側(cè)腦室三角區(qū)周?chē)渤３霈F(xiàn)類(lèi)似異常高信號(hào)病灶。他們認(rèn)為，這種異常T2高信號(hào)與髓鞘形成不良有關(guān)。(3)胼胝體發(fā)育不良、透明隔發(fā)育異常、腦室穿通畸形等異常在苯丙酮尿癥患兒也可見(jiàn)到。CT還可顯示基底節(jié)區(qū)及雙側(cè)皮層下區(qū)的多發(fā)性結(jié)節(jié)狀鈣化灶，發(fā)生機(jī)制尚不清楚。胼胝體的發(fā)育不良可影響左右大腦半球的信息傳遞時(shí)間。(4) 苯丙酮尿癥患兒常可表現(xiàn)為腦小畸形，CT和MRI均可清晰地顯示顱腔縮小，并以前額部明顯，顱骨板障增厚，顱骨內(nèi)板平坦光滑。相關(guān)病變有腦室系統(tǒng)擴(kuò)大，腦溝、腦裂、腦池的增寬，或出現(xiàn)腦皮質(zhì)光滑，缺少腦溝、腦回。(5)非腦小畸形性腦萎縮，表現(xiàn)為顱腔大小無(wú)異常，但有腦萎縮性改變;萎縮可以是彌漫性、單側(cè)性或局灶性，可見(jiàn)腦脊液空間的顯著擴(kuò)大和腦溝、腦裂、腦池的增寬;苯丙酮尿癥患者的腦部病變主要局限于腦白質(zhì)，表現(xiàn)為腦室系統(tǒng)的明顯擴(kuò)大，但有時(shí)MRI還可清晰地顯示苯丙酮尿癥患者不同程度的腦皮層和皮層下萎縮。(6)1H mR波譜分析顯示腦病變區(qū)除苯丙氨酸水平升高外，其余物質(zhì)的水平正常[16]。部分極輕的苯丙酮尿癥患者的CT和MRI可無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。

　　Thompson等[17]根據(jù)MRI表現(xiàn)將苯丙酮尿癥患者腦部病變分為6 級(jí)。0級(jí)：MRI未發(fā)現(xiàn)明顯異常;1級(jí)：腦室旁微小的孤立性白質(zhì)病變(直徑<5 mm);2級(jí)：腦室旁微小的孤立性白質(zhì)病變(直徑<5 mm)，伴有≤30%的頂枕部白質(zhì)有彌漫性病變;3 級(jí)：腦室旁中等大小的孤立性白質(zhì)病變(直徑5～10 mm)和30%～50%的頂枕部白質(zhì)彌漫性病變，并可伴有透明隔發(fā)育不良;4級(jí)：腦室旁中等大小的孤立性白質(zhì)病變(直徑5～10 mm)，50%～75%的頂枕部白質(zhì)彌漫性病變，可伴有透明隔發(fā)育和(或)胼胝體發(fā)育不良;5級(jí)：腦室旁中等大小的孤立性白質(zhì)病變(直徑5～10 mm)，>75%的頂枕部白質(zhì)彌漫性病變，可伴有透明隔和(或)胼胝體的發(fā)育不良。

　　苯丙酮尿癥患者的腦部CT、MRI表現(xiàn)各異，其異常程度與臨床表現(xiàn)和生化改變之間的關(guān)系尚有爭(zhēng)論。Walter等[18]報(bào)道苯丙酮尿癥患者腦部 mRI異常程度與病人的臨床表現(xiàn)無(wú)明顯的一致性，MRI顯示的病變形態(tài)和部位與生化改變有一定的平行性，但統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無(wú)顯著性意義。Lou等[19]報(bào)道，部分患者經(jīng)飲食療法治療后，腦部病變消失，而停止飲食療法治療后，腦部病變?cè)俅纬霈F(xiàn)。

　　MRI在顯示腦內(nèi)鈣化及合并腦小畸形時(shí)的顱骨改變方面不如CT，但對(duì)腦白質(zhì)的各種病變的顯示明顯優(yōu)于CT，且可行多角度、多層面掃描，能提供更多的診斷信息。故CT和MRI在苯丙酮尿癥患者的影像學(xué)檢查方面各有優(yōu)劣，相互補(bǔ)充，尤以MR的T2圖像最為敏感。

　　2.骨骼病變：國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)有關(guān)苯丙酮尿癥患者骨關(guān)節(jié)影像方面改變的報(bào)道極少。(1)非特異性骨骼改變：包括骨年齡測(cè)量滯后、骨質(zhì)脫鈣、長(zhǎng)骨干骺端杯口狀膨大以及臨時(shí)鈣化帶增厚，呈毛刷狀等改變，以手腕部明顯。苯丙酮尿癥干骺端的改變與佝僂病有所不同。苯丙酮尿癥干骺端的杯口狀改變，不伴有佝僂病所特有的干骺端臨時(shí)鈣化帶模糊不清或消失，反而增厚呈毛刷狀，也無(wú)骨骺端軟骨盤(pán)增寬，而常常伴有骨骺成熟遲緩[20]。(2)特異性骨骼改變：長(zhǎng)骨干高密度細(xì)條紋狀影和干骺端兩側(cè)緣呈鳥(niǎo)的嘴狀突起為苯丙酮尿癥特異性骨骼改變[21]。該條紋狀影與骨干相平行，位于骨松質(zhì)骨內(nèi)，可延伸至干骺端，主要見(jiàn)于尺撓骨和股骨等長(zhǎng)管狀骨。干骺端兩側(cè)緣呈鳥(niǎo)嘴狀突起多見(jiàn)于股骨下端和脛骨上端等大的干骺端。當(dāng)X線(xiàn)平片發(fā)現(xiàn)骨干條紋狀改變、干骺端兩側(cè)緣呈鳥(niǎo)嘴狀突起合并骨質(zhì)脫鈣、骨年齡發(fā)育遲緩時(shí)，應(yīng)首先想到苯丙酮尿癥的可能。

　　對(duì)于上述骨關(guān)節(jié)改變的病理學(xué)基礎(chǔ)和發(fā)病機(jī)理尚不完全清楚。Schwahn等[22]認(rèn)為血中高濃度的苯丙氨酸及其代謝產(chǎn)物不僅干擾腦的代謝，也嚴(yán)重干擾骨基質(zhì)蛋白質(zhì)的合成，由此引起骨骼的一系列變化。A11en等[23]研究結(jié)果顯示苯丙酮尿癥的全身礦物質(zhì)測(cè)定和脊椎骨礦物質(zhì)測(cè)定值顯著低于正常對(duì)照組，因此認(rèn)為苯丙酮尿癥患者骨骼礦化減少，并且認(rèn)為與營(yíng)養(yǎng)缺乏無(wú)關(guān)，因?yàn)榻o予苯丙酮尿癥病人服用高量的鈣、磷和鎂后再作礦物質(zhì)測(cè)定，測(cè)量值仍低下。苯丙酮尿癥患者骨骼的改變雖然相當(dāng)多見(jiàn)，大約占83.7%[24]，但還有少數(shù)病人X線(xiàn)檢查無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。因此，對(duì)懷疑患有此病的患者均應(yīng)攝手腕部、肘關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)的正位X線(xiàn)片，并需結(jié)合神經(jīng)系統(tǒng)影像檢察資料，以便作較全面的觀(guān)察。