遺傳因素在RA的發(fā)病受到重視，尤其DR基因和RA的發(fā)病關系，現(xiàn)認為DR基因及其產(chǎn)物主要以三種方式參與RA的發(fā)病。
(一) 共同位點學說 Stastny于70年代中期發(fā)現(xiàn)60%-80%。
白種人RA患者攜帶HLA-DR4基因單倍型，而對照組為20%-25%。在美國、日本、印度、中國人RA患者的HLA-DR4的檢出率亦高于對照組。但不同種族的遺傳背景有差異。如YaKima印第安人中DR4單倍型非常少見，而DRW5 DW10亞型表達明顯增高，這些人種DR1和DR10的檢出率明顯增高。這說明RA是一個遺傳背景不均一的疾病。目前還發(fā)現(xiàn)HLA-DR4至少有14種亞型，其中DW4 DW15和RA相關，而DW10和DW13與RA無關。對DW4 DW14和DW15編碼的氨基酸序列進行分析發(fā)現(xiàn)：這些DRB1分子第三個高變區(qū)HVR3分子的第70-74位氨基酸殘基是相同的，共同具有谷一賴(精)-精-丙-丙序列。這幾個氨基酸殘基恰位于HLA-II類分子抗原結合槽的螺旋部位，這些氨基酸具有共同的抗原結合特性，可與致關節(jié)炎的抗原肽結合并遞呈給T細胞，導致RA發(fā)病。而DW10和DW13亞型的B1鏈HVR3區(qū)的第70-74位氨基酸殘基則與上述不同。說明了了疾病相關基因所表達的共同氨基酸序列與RA的發(fā)病有關。這就是共同位點學說。但一些正常人也表達DR4等位基因而不發(fā)病，說明RA的發(fā)病過程中還有其他因素的參與。
(二) 分子模擬學說
Koudier等人發(fā)現(xiàn)EB病毒包膜的一種糖蛋白gp110的部分序列和HLA-DRB1的第70-74位氨基酸相同(谷-賴-精-丙-丙)，對合成的含有此段序列的gp110和DR4多肽研究發(fā)現(xiàn)抗DW4抗體可以和gp110蛋白結合，抗gp110抗體可以和DW4結合。由此推斷，EB病毒感染誘發(fā)T細胞對gp110的免疫反應有可能和DR4及DW4發(fā)生交叉反應，誘發(fā)自身免疫反應導致RA發(fā)病;或機體對自身抗原的耐受導致對EB病毒的交叉耐受，使其在體內(nèi)長期存活，EB病毒的核抗原與人類其它自身抗原，如膠原、肌對蛋白、滑膜組織的抗原性相似，又導致機體對這些自身抗原的交叉反應。尤其是滑膜中的抗原，造成針對關節(jié)組織的自身免疫反應。Albani等發(fā)現(xiàn)大桿菌產(chǎn)生的熱休克蛋白dnaj的第61～65位氨基酸序列和DRB1*0401(DR4 DW4)的第70～74位氨基酸序列相同，第66～71位氨基酸序列和DRB1*0401的第75～80位氨基酸序列相同。由此推斷，大腸桿菌感染人體后，人體針對熱休克蛋白的T細胞免疫反應與DR4和HVR3(第三高變區(qū))發(fā)生反應。這些都說明了外源性微生物感染后，其某些特殊的蛋白抗原激發(fā)的免疫反應和人體自身抗原發(fā)生交叉反應，從而誘發(fā)自身免疫性疾病，其中外源性微生物蛋白起了一種模擬作用，這就是分子模擬學說。此學說的不足之處是不能解釋如此之多的EB病毒和大腸桿菌感染者中僅少數(shù)人發(fā)病。
(三) 基因劑量效應
類風濕性關節(jié)炎是以滑膜炎為特征的慢性破壞性疾病，滑膜炎癥在組織學上類似局部的免疫反應，其中浸潤的細胞以T細胞為主。T細胞的免疫識別需要T細胞受體-MHC-遞呈抗原三分子復合物的形成。疾病相關的HLA-DR分子選擇性地結合一個特異的外源性或內(nèi)源性抗原。這些MHC和抗原的復合物被表達選擇性T細胞受體的特異性CD4+T細胞識別，啟動并維持著滑膜的炎癥。HLA-DRB1的兩個等位基因在決定RA病情嚴重程度上起著協(xié)調(diào)的作用。RA的發(fā)病和嚴重程度并非某一單倍型決定的。病情輕，關節(jié)外病變少的RA患者一般表達一個DR4單倍型，另一單倍型則為非RA相關DRB1等位基因，而DR4純合子，尤其是DRB1*0401純合子者，幾乎都并發(fā)關節(jié)外病變及血管炎。說明第二個單倍型決定了患者的臨床表現(xiàn)和疾病的嚴重性。2個等位基因決定RA病情嚴重程度上的協(xié)同作用，稱為"基因劑量效應"。攜帶2個RA發(fā)病相關基因患者者高。在純合分子中，基密度為雜合子的2倍。細胞表面II類分子的密度與胸腺對TCR的陽性選擇機制有一定的數(shù)量關系。細胞表面RA相關HLA-II類分子密度高的T細胞被陽性地選擇進入外圍，并使TCR的位點特異性發(fā)生改變。意味著II類分子可間接改變TCR位點的形態(tài)，從而改變免疫反應的進程。有人認為DR基因本身并不參與發(fā)病，而是影響TCR的d、B鏈表型而致病。